건국대 연구팀이 간염바이러스에 의한 간질환 유발원인을 근본적으로 이해할 수 있는 연구결과를 내놓았다. 간염바이러스가 간재생을 저해하는 구체적인 분자기전을 밝힘으로써 바이러스성 간질환의 예방 및 치료를 위한 단서를 제시할 것으로 기대된다.

건국대 의학전문대학원 김균환 교수(약리학)와 박은숙 연구교수 (제1저자) 가 공동으로 수행한 이번 연구결과는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 일반연구자지원사업(2008년도 기초연구과제지원사업(이공분야) 및 보건복지부 등의 지원으로 수행되었으며 간질환 전문지 헤파톨로지(Hepatology) 3월 8일자 온라인판에 게재되었다. (논문명: Hepatitis B virus inhibits liver regeneration via epigenetic regulation of urokinase-type plasminogen activator)

간질환은 우리나라를 비롯한 전세계적으로 높은 사망률을 보이는 질병으로 대부분 B형 간염바이러스에 의한 감염에 기인하는데 이는 간염, 간경화, 간암 등을 일으키는 것으로 보고되고 있다.

B형 간염바이러스에 감염되면 간세포가 파괴되어 염증이 생기고 이에 대응하여 간을 재생시키는 과정이 정상적으로 이뤄지지 못해 총체적인 간질환이 일어난다. 하지만 간재생 저해과정에 대해서는 거의 알려져 있지 않았다.

연구팀은 간염바이러스가 만드는 HBx라는 단백질이 간세포 성장인자를 활성화시키는 단백질 uPA*의 발현을 억제함으로써 간재생을 저해함을 밝혔다.

반대로 바이러스 감염생쥐에 uPA를 인위적으로 보충해 준 결과 간재생이 정상적으로 복구됨을 확인했다.

* uPA(urokinase-type plasminogen activator) : uPA는 단백질 분해효소의 일종으로써 혈장이나 여러 조직에 존재하고 손상 조직의 복구, 암 전이 등에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 간재생에 필수적인 간세포성장인자 (HGF)의 활성화에 관여하는 단백질로 알려져 있다.

구체적으로 HBx의 uPA 발현억제에 DNA 메틸레이션이 관여함을 밝혀냈다. 이로써 향후 치료제 개발과정에서 DNA 메틸레이션을 조절하는 방식의 새로운 접근이 가능해질 전망이다.

연구팀은 바이러스 단백질 HBx가 DNA에 메틸기를 붙여주는 효소를 uPA 프로모터*까지 인도하여 이 부위에 메틸레이션을 유발함으로써 uPA의 발현을 억제함을 알아냈다.

* 프로모터 (Promoter) : 유전자의 발현을 조절하는 부위로써 이 부위에 메틸레이션이 되면 유전자의 발현이 억제된다.

실제 HBx를 생산하지 못하는 돌연변이 바이러스에 감염된 경우는 DNA 메틸레이션이 낮고 uPA 발현 감소도 관찰되지 않았다. 나아가 연구팀은 감염에도 불구하고 DNA에 메틸기를 붙여주는 단백질을 저해하는 화합물을 생쥐에 투여한 경우 간재생이 정상적으로 회복됨을 확인했다.

간염바이러스 감염에 의한 간이 손상된다는 것은 잘알려져 있었으나, 그 원인을 규명하는데 한계에 부딪혔던 기존 연구들과 달리, 본 연구팀은 HBx 단백질이 간재생에 중요한 단백질을 후성유전학적으로 조절할 수 있을 것이라는 아이디어에 착안하여 DNA 염기서열에는 변화가 없지만 DNA와 상호작용하는 히스톤 복합체 등의 변형이나 DNA를 구성하는 특정 염기의 변형 등을 통해 유전자 발현이 조절될 수 있다는 측면에서 접근했다.

유전정보는 히스톤이라는 단백질 복합체를 DNA 이중나선이 목걸이처럼 감싸고 있는 염색질 구조에 담겨 있는데, DNA나 히스톤 단백질에 메틸기나 아세틸기 등이 달라붙는 화학적 변형이 일어나면 염색질 구조가 느슨해지거나 탄탄해지는 등의 구조적 변형이 잇따르게 된다.

특히 유전정보를 읽어 단백질로 만들기 위해 필요한 여러 단백질이 결합하는 DNA 부위에 이러한 구조적 변형이 일어나면 단백질과의 상호작용에 영향을 미쳐 결과적으로 해당 유전자의 발현에 영향을 미치게 된다.

김 교수는 “간염바이러스에 의해 어떻게 간질환이 일어나며 그 과정에서 바이러스가 구체적으로 어떤 역할을 하는지를 밝힌 것” 이라며 “이번 연구결과를 통해 우리가 밝힌 간질환 유발 단백질의 활성을 인위적으로 조절함으로써 향후 바이러스성 간질환 치료제 개발에 큰 영향을 미칠 것으로 기대된다”고 밝혔다.